ＬＴＰ・ＬＴＤと学習
LTPとは長期増強（Long Term Potentiation）の略、LTDとは長期抑圧（Long Term Depression）の略です。それぞれ簡単に言ってしまえば、シナプスでのシグナルの伝達効率が長期にわたって増強／減弱するという現象です。LTPの場合は入力側から、一定の高頻度の入力があったのちに、そのニューロンでEPSPが持続し、活動電位が発生しやすくなるということで、LTDのほうでは、一定頻度以下の刺激がきたときに、逆に活動電位が発生しにくくなるという過程を意味します。このような現象が長期間にわたって続くということは、電気的活動に応じて、継続的にシナプスの強度変化を起こすということを意味しており、これは行動の発達や学習の獲得といった神経回路の変化の基礎過程をなしている可能性があると考えられるようになり、現在、盛んに研究されているのです。
LTPについて
LTPの研究は、主に海馬（大脳辺縁系）の神経細胞を用いてなされました。すでに、海馬が損傷を受けると、ラットの空間認知能力が低下し、ヒトでは新たに長期記憶を獲得できなくなるという健忘を生じるという現象が起こることが分かっていたので、学習や記憶の基礎過程とのつながりが期待されていたのです。海馬は大脳旧皮質の一部をなしていますが、図のように特殊な形態をしています（だからこそ多くの研究者の興味を引いたのかもしれません）。LTP自体は海馬の中のいろいろなシナプスで生じるのですが、だいたい以下のようなものです。
海馬の中のCA1という領域の神経細胞に対しては、CA3という領域の神経細胞からSchaffers Collateralsという神経繊維が伸びておりシナプス結合しています。すなわち、Schaffers Collateralsを電気刺激すると（CA3の神経細胞が興奮したのと同じ）、CA1の神経細胞に興奮が伝達されます。ここで、Schaffers Collateralsを高頻度刺激すると（つまりCA3の神経細胞が高頻度に興奮、あるいは同期して多数の入力が入ったのと同じ）、CA1での興奮の後、シナプスの伝達効率が向上する、すなわちそのシナプスで活動電位が起こりやすくなるという現象が起こり、これが時間、日単位で持続するのです。これがＬＴＰ（長期増強）です。実際の実験では、EPSPの傾きが大きくなる、ということで測定（つまり脱分極しやすくなっている）されていて、これが、切片標本での実験でも長期にわたって持続（時間の単位で）するのです。「複数の入力が連合するとシナプスの教化が長期にわたって持続する」という現象は、学習における「連合」を想起させるものであり、いわゆる「ヘッブ則」に基づくシナプスであると考えられたため、これは学習や記憶の基礎過程かもしれない、と考えられるようになった訳なのです。さて、具体的にはどのような分子的機構によりこのような現象が起こるのでしょうか？記憶や学習に関与しているかもしれない？ということで、これには多くの人が研究に加わりました。このためいろいろなことがわかってきたのですが、まだ本当に学習に関与しているかもはっきりしていないし、まだよくわかっていないことも多いのが現状です。
まず、これにはNMDA受容体というグルタミン酸受容体が関与していることが分かりました。グルタミン酸受容体の中には（特にイオンチャネル共役型）AMPA型とNMDA型というものがあります。このうち前者は通常のシナプスでの伝達に関わっていて（グルタミン酸は脳内の主要な神経伝達物質です）、後者は通常の入力では作動しないことが知られていました。そして、このNMDA型受容体は、膜が脱分極しているときに活性化されて、主にカルシウムイオンなどを細胞内に流入させることがわかったのですが、細胞膜があらかじめ脱分極しているというのは、高頻度の入力が立て続けに起こったときか、同期して多くの入力が入ったときに起こるわけであり、LTPのときにこのような現象が起こっていることが分かったのです。そして、細胞内にカルシウムイオンが流入するとカルモジュリンやPKCといったカルシウムによって活性化されるシグナル伝達系が活性化されて、LTPのような現象を起こすようになると考えられているのです。この後の過程については盛んに研究されていますが、現在までのところはっきりとしたことはわかっていません。
ＬＴＤについて
ＬＴＰがシナプスの伝達効率を向上させるのに対して、ＬＴＤはシナプスの学習効率を長期にわたって減弱させます。一般的に言って、ＬＴＰのようなシナプスの結合強度を高めるような現象ばかりだと、いつかは脳は興奮し過ぎるようになってしまうと考えられるわけで、不要な結合などを減弱させる必要があり、ＬＴＤにはその意味があるのではないかと推察されるようになっています。実際にＬＴＰをおこすような実験で、ＬＴＰがおこるには及ばないような頻度でシナプスを刺激するとかえってシナプスの結合強度が低下するＬＴＤがおこることが知られています。
なお、小脳のプルキンエ細胞で起こるＬＴＤについては研究が進んでいて、実際に眼球運動制御といった運動制御でのＬＴＤの生理的な役割が考察されたり、その分子的メカニズムについても研究が進んでいます。具体的には小脳のプルキンエ細胞に入力する平行線維から興奮が入ったときに同時にプルキンエ細胞に絡まるような形でついている登上線維からも興奮が入るとLTDがおこり、平行線維からのシナプスの結合強度が低下するという現象です。そして、こちらでも細胞内のシグナル物質としてカルシウムが重要な役割を果たしているらしいことがわかってきているのです。とにかく、平行線維からの入力が行われている条件で（AMPA型と代謝型のグルタミン酸レセプターが活性化されていると考えられる）、登上線維からの入力が入るとなんらかの機序が働いて、カルシウムイオンが流入することによって先のAMPA型のレセプターに作用するなどしてLTDをひき起こすと考えられるようになっているのです。
参考文献
吉本智信、石崎泰樹 監訳「脳の分子生物学」（1996 ＭＥＤＳＩ）
Dale Purves et al. 「Neuroscience」（1997 Sinauer）
