神経回路の構造的変化
神経回路網の変化
神経細胞は、生後すぐに過形成された後、その数を減らし、幼児期にはだいたい大人のレベルに落ち着き、長くこのレベルを維持することになります。参考にあるとおり、最近の研究からは嗅神経と海馬の一部では持続して神経細胞が供給されているらしいことも分かってきましたが、神経細胞のおおよその数は長い間変化しないものと考えられています。むしろ、それ以外の部位では新たな神経細胞の供給がないために、神経細胞の数自体は少しずつ減少していく傾向にあると考えられているくらいなのです。もちろん、その間も人間は様々なことを経験し、学習、記憶していきます。このようなことは一般にはシナプスの結合強度をかえたりすることによって神経細胞のネットワークを再構築することで達成されていると考えられています。「シナプスの結合強度を変化させることで学習」というとなんだか抽象的で良く分からないかも知れませんが、このような現象をモデル化してコンピュータ上で再現することで、「記憶、学習」のモデルを検討したり、実際にAI（人工知能；もちろん意識を持ったロボット、というわけではなく、生物の学習機構を模倣したような学習アルゴリズムということです）のようにして工学的に応用する試みもなされています。いわゆる「ニューラルネットワーク」「並列処理コンピュータ」「脳型コンピュータ」というものがその範疇に入るものだといえるでしょう。実際の人間の脳の中では電気的現象以外にも様々な生化学的現象が関与しており、現在のところ完全にモデル化できるとはとても言い難いのが現状ですが、学習のアルゴリズムを数理的、工学的に考察するという手法も非常にホットな分野であり、実に興味深いと私は思います。
さて、生物の宿命なのか、人は心身ともにしだいに老いていきます。脳も例外ではありません。老化とともに年々、少なからぬ数の神経細胞が死滅し、代謝の老廃物らしい不要な蛋白質が蓄積していきます。結果として老人の脳には顕微鏡で見ると「老人斑」（アミロイド斑）という所見が散在してくるようになりますが、これはアミロイド（Aβ）という不要な蛋白が蓄積した結果です。同時に少なからぬ神経細胞は死滅し、脳の機能も次第に低下してくるのです。そして頑固、忘れっぽい、物わかりが悪いといった症状（程度が軽ければ正常）があらわれてくるのです。もちろん、それでも多くの人では、ふつうに日常生活を暮らし、行動できるわけなのですが、それは、脳というシステムの冗長性（一部が破壊されても、他で代替することができたりして、大きな影響を受けないようなシステム）に由来していたり、またシナプスを変化させたりすることで神経回路網の再構築がなおも続けられているからだと考えられています。
痴呆をおこす疾患の分子的メカニズム
次第に起こる、脳機能の低下、これは正常な人、誰しもが経験しなければならないことなのですが、一部の疾患ではこのような現象が急速に進行することがあります。一度獲得された知的機能の喪失、これが「痴呆」です。有名なアルツハイマー病、ピック病などの神経変性疾患（その名のとおり神経細胞がよくわからない原因で変性、死滅していく疾患；他にも運動系や運動制御系が障害される疾患があります）、多発して起きた脳梗塞や脳出血などの脳血管障害、さらに狂牛病と関連があるのではないかと世界を震撼させたクロイツフェルトヤコブ病などの感染症で痴呆が起こることが知られています。ここでは行動や学習、記憶という脳機能を低下させていく疾患について分子的な側面もふまえて紹介していきたいと思います。
・脳血管障害
まず脳血管障害では虚血や出血で神経細胞がダメージを受けたことによって起こります。発症がある程度急激で、血管障害の起きた部位の局所的な症状（巣症状）が起こるのが特徴です。ミクロのレベルではグルタミン酸の関与が注目されています。例えば、脳で虚血が起こると神経細胞が異常興奮することが知られています。そうすると興奮性の神経伝達物質であるグルタミン酸が大量に放出され、神経細胞は興奮、カルシウムイオンが大量に細胞体に流れ込み、結果、神経細胞が障害されると考えられるのです。さらに死滅した神経細胞からは蛋白分解酵素などが流れ込み、周囲に障害を広げていくと考えられているのです。グルタミン酸による脳障害は様々な面で注目されていて、脳血管障害、脳外傷の治療として、脳の代謝を下げるということで、低体温療法が注目されているのもこのためなのです。
・神経変性疾患（アルツハイマー病）
一方、アルツハイマー病に代表されるような神経変性疾患については様々な側面から研究がなされていますが、未だに多くが謎のベールに包まれています。特にアルツハイマー病で脳に関していえば、正常の老化がはやまった状態に似ていると考えられています。脳内には顕微鏡で見ると正常の老人にくらべて多くの「老人斑（アミロイド斑）」、すなわちアミロイド（Aβ）蛋白が蓄積し、そして神経細胞自体は、「神経原線維変化」という特徴的な所見を示しますが、やがて、大脳皮質の全体にわたって多くが脱落、死滅していきます。この過程は１０年といった長いタイムスケールで進行性に起こります。だからゆっくりと進行する痴呆が起こるのです。分子的な側面からの研究によれば、老人斑に蓄積したアミロイド（Aβ）蛋白が疾患のカギを握っているらしいことが分かってきました。そして一部の家族性のアルツハイマー病ではアミロイド前駆体蛋白（APP）の遺伝子（APP）に異常がありその結果として、アミロイド前駆体蛋白が異常な部位で切断されるらしいことが分かってきました。その異常な蛋白は特に脳内に蓄積しやすく、多くの老人斑を形成するのです。また、別の研究によれば、NGFなどの神経栄養因子やその他、神経発生に関わる遺伝子の関与を示唆する結果を得られているという報告もあります。
・感染性疾患（プリオン疾患）
さて、クロイツフェルトヤコブ病、狂牛病（これはウシの疾患）では急速に神経細胞の死滅が起こります。その結果、脳内を顕微鏡で見るとスポンジ状、すなわち海綿状の変性をきたしているのが分かるようになるのです。このように広範囲な神経細胞の脱落が起こるために、発祥ののちは急速に痴呆、運動麻痺が進行し、不幸な転帰をとるようになるのです。このような病気の研究が進みにつれて、これは感染症であることがわかりました。感染後、１０数年ののちに発病するので「スローウィルス感染症」と呼ばれ、エイズのように持続感染をおこすウィルスがその病因であると考えられるようになりました。しかし、ウィルスの本体が見つからないのです。そして現在ではプリオンという病原性をもった蛋白質が原因ではないかと考えられるようになったのです。蛋白質が病原体とは奇妙な話で、まだ異論も多いのですが、具体的にはプリオン蛋白は正常の脳内にも存在していることが分かっています。すなわちそもそも人間はプリオン遺伝子を持っているのです。ここで外部から異常な形（蛋白はアミノ酸配列が共通でも異なった形をいくつかとれるのです）のプリオン蛋白がやってくるとこれが触媒のような形で脳内の正常プリオンを異常な形のプリオンに変えてしまうと考えられています。このようにして異常プリオンができると連鎖反応のようにして脳内の正常プリオンが次々と異常な形に変化してしまうと考えられるのです。そしてこれが脳内に蓄積することによってなんらかのメカニズムが働き、神経細胞が死滅していってしまうと考えられているのです。
このように現在のところ、痴呆をきたす疾患の多くが、まだ病態の完全な解明はなされていないわけで、治療法も限られているのが現状なのですが、いつの日か、病態の解明と治療法の開発が達成される日がくると私は信じています。そしてこのことは脳の機能（機能そのものというよりはむしろ神経細胞を維持する機構といった方が正しいと思いますが）の解明にも役立ち、それがまたさらなる疾患の理解と治療の前進に寄与すると私は信じているのです。
＜参考＞持続する神経幹細胞の分裂
一般に、神経細胞は成体では分裂することのない細胞であり、一生を通じてその数は次第に減少していく、と考えられてきました。しかし、とくにラットなどげっ歯類の動物では嗅神経と海馬では神経細胞の増殖が見られるということが昔から知られており、このような場所にはニューロンに分化する能力を持った神経幹細胞が成体になっても存在していることが知られていました。また最近になって人についても同様のことが言えるらしいことも分かってきたのです。
まだその生理的働きについてはよく分かっていませんが、海馬に存在している神経幹細胞は海馬内の介在ニューロンへと分化しているらしいことが知られています。ですから、介在ニューロンを介して神経回路網を形成する神経細胞の構成が変化し、行動の発達や学習に影響を与えているかも知れないということも考えられるのです。すなわち、シナプスの結合強度の変化によって変化すると考えられていた神経回路網ですが、回路を構成する神経細胞そのものが変化（増加）することで修飾されている可能性も否定できないのです。
参考文献
町並陸生、泰 順一「標準病理学」（1997 医学書院）
Dale Purves et al. 「Neuroscience」（1997 Sinauer）
